Samipaşazade Sezai, 1859 senesinde İstanbul’da dünyaya geldi. Tanzimat devrinin ileri gelen isimlerinden, Osmanlı Devleti’nin ilk Maarif Nazırı Abdurrahman Sami Paşa ile Paşa’nın ikinci eşi olan Dilarayiş Hanım’ın oğludur. Babasının Taşkasap’taki konağında özel öğrenim gördü.
Konaktaki eğitim senelerında Farsça, Arapça, Fransızca, Almanca; ardından Londra’da görev yaptığı senelerda İngilizce öğrendi. 20 yaşına kadar resmi bir görev almayarak, edebiyat hususundaki detaylarını artırmayı tercih etti.
Maarif başlıklı ilk yazısı 1874 senesinde “Kamer” adlı gazetede yayımlandı 3 perdelik bir piyes olan ”Şir” adlı ilk eseri 1879’da yayımlandı. 1880’de, ağabeyi Abdüllatif Suphi Paşa’nın başında olduğu Evkaf Nezareti Mektubi Kalemi’ne memur oldu. Babasının ölümünden sonra da Londra elçiliği ikinci kâtipliğine atandı. Orada kaldığı dört yıl boyunca İngiliz ve Fransız edebiyatlarını yakında zamandan izledi. 1885’te elçilik görevlerinin şapka giymesi yasağına uymadığı için elçilik kadrosu azledildiğinde İstanbul’a döndü
1885 – 1901 içinde İstanbul’da yaşadı ve edebi açıdan verimli bir dönem geçirdi. Abdülhak Hamit Tarhan ve Recaizade Mahmut Ekrem ile yakın dost oldu. 17-18 yaşlarında iken tanıştığı Namık Kemal ile sürekli olarak mektuplaştı. Diğer Tanzimat yazarları gibi çok sayıda eser vermedi; bir roman, iki ufak hikâye kitabı, anı ve seyahat yazıları yazdı. 1888’de bir paşazade ile cariyenin aşk öyküsünü anlattığı Sergüzeşt adlı romanı yayımlayarak Şemsettin Sami, Namık Kemal ve Ahmet Mithat Efendi’den sonra Türk edebiyatının ilk romancıları arasına girdi. Alphonse Daudet’den “Jak” romanını Türkçeye çevirdi. 1891’de hikayelerini “Küçük Şeyler” adlı kitapta topladı. 1897’de İkdam Gazetesi’nde makaleler ve hikayeler yazdı. Bazı makale ve hikayelerini “Rumuzü’l-Edeb” (1898) adlı kitapta topladı.
Sergüzeşt romanı yüzünden göz hapsine alındığını düşünerek bundan kurtulmak için 1901’de Paris’e gitti ve 1908’de Meşrutiyet’in ilanına kadar da orada kaldı. Yurtdışına kaçışını Servet-i Fünun Dergisi’nde yayımlanan ”1901’e Ait Bir Hatıra” başlıklı yazısında anlattı. Paris’te Jön Türkler’le tanışan Samipaşazade Sezai, İttihat ve Terakki Cemiyeti’ne katıldı ve cemiyet içinde saygın bir yere geldi. Cemiyetin 15 Şubat 1902’de yayın yaşamına başlayan “Şüra-ı Ümmet” adlı yayın organında Osmanlı Devleti politikalarını ve rejimini eleştiren yazılar yayımladı.
II. Meşrutiyet’in ilanı üzerine İstanbul’a döndü ve Madrid elçisi olarak vazifelendirildi. I. Dünya Savaşı başlayınca Madrid’den İsviçre’ye geçti, savaşın sonuna kadar burada kaldı. İspanya senelerını “Gırnata ve El-Mescidü’l Camia: Elhamra” adlı iki yazıda, İsviçre’de geçirdiği zamanı “İsviçre Hatıratı” başlıklı yazılarında anlattı.
Mütareke devrinde 1921 senesinde yaş haddi dolmadan hükümet aracılığıyla emekliye sevkedildi ve İstanbul’a döndü.
Son senelerını Kadıköy’ün Mühürdar semtindeki evinde geçirdi. Çok sevdiği yeğeni İclal’in ölümü üzerine yazdığı mensur bir mersiye ile daha bazı nesir ve anılarını 1924’te paylaşımı yaptığı “İclal” isimli kitapta topladı.
1927’de kendisine Türkiye Büyük Millet Meclisi’nin kararıyla “Hidamat-ı Vataniyye” tertibinden maaş bağlandı.
